Thuốc chống viêm không steroid trong điều trị bệnh khớp

THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID
TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH KHỚP

Nguyễn Thị Ngọc Lan

I. ĐẠI CƯƠNG

Viêm là hiện tượng rất thường gặp trong các bệnh khớp, chính vì vậy mà các thuốc chống viêm thường được sử dụng rất rộng rãi trong lĩnh vực này, đặc biệt là các thuốc chống viêm không steroid. Đây là một nhóm thuốc bao gồm các thuốc có hoạt tính chống viêm và không chứa nhân steroid. Nhóm thuốc này bao gồm rất nhiều các dẫn chất có thành phần hóa học khác nhau, song cách thức tác dụng của chúng rất gần nhau: chủ yếu là ức chế các chất trung gian hóa học gây viêm, nhất là prostaglandine. Điều này lý giải phần lớn các hiệu quả của thuốc, song cũng giải thích tác dụng phụ của nhóm thuốc chống viêm không steroid. Đa số các thuốc trong nhóm cũng có tác dụng hạ nhiệt và giảm đau. Cần lưu ý rằng các thuốc nhóm này chỉ làm giảm các triệu chứng viêm mà không loại trừ được các nguyên nhân gây viêm, không làm thay đổi tiến triển của quá trình bệnh lý chính.

II. CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

Các tác dụng chính là chống viêm, giảm đau, hạ sốt và chống ngưng tập tiểu cầu. Tuỳ từng thuốc mà mức độ của các tác dụng này biểu hiện ít hoặc nhiều.

1. Tác dụng chống viêm

1.1. Ức chế sinh tổng hợp các prostaglandin (thông qua ức chế cyclooxygenase)

Có hai loại prostaglandin cóâhi chức năng khác nhau: một loại là prostaglandin sinh lý có tác dụng "bảo vệ"và một loại prostaglandin chỉ được sinh ra trong quá trình viêm. Mỗi loại prostaglandin được tổng hợp nhờ sự tham gia của hai enzym khác nhau, lần lượt là COX 1 và COX 2- đây là hai enzym đồng dạng. Các thuốc chống viêm không steroid không chọn lọc (thuốc chống viêm không steroid cũ) ức chế đồng thời các enzym COX-1 và COX-2: khi ức chế COX-2 thuốc có tác dụng kiểm soát được các trường hợp viêm và đau, khi ức chế COX-1 sẽ gây ra những tác dụng phụ trên thận và đường tiêu hóa.

Các thuốc chống viêm không steroid ức chế chọn lọc COX-2 có tác dụng ức chế sự hình thành các prostaglandin và thromboxan A2 (TXA2) được tạo ra do các phản ứng viêm, đồng thời cũng ức chế các chất trung gian gây viêm khác như superoxid, các yếu tố hoạt hóa tiểu cầu, metalloprotease, histamin... trong khi tác dụng ức chế lên COX-1 là tối thiểu, do đó làm giảm thiểu tác dụng phụ trên thận và đường tiêu hóa. Do vậy, các thuốc chống viêm không steroid ức chế COX-2 chọn lọc được chỉ định với các đối tượng có nguy cơ cao, đặc biệt các bệnh nhân có tổn thương dạ dày tá tràng.

1.2. Một số cơ chế khác

Thuốc chống viêm không steroid còn ức chế tạo các kinin cũng là những chất trung gian hóa học của phản ứng viêm. Một số thuốc chống viêm không steroid còn ức chế cả enzym lipo-oxygenase (LOX) (Sơ đồ trên)

Thuốc cũng làm bền vững màng lysosome (thể tiêu bào) của đại thực bào, do đó giảm giải phóng các enzym tiêu thể và các ion superoxyd, là các ion rất độc đối với tổ chức, do vậy làm giảm quá trình viêm.

Ngoài ra còn có một số cơ chế khác như thuốc còn ức chế di chuyển bạch cầu, ức chế sự kết hợp kháng nguyên kháng thể, đối kháng với các chất trung gian hóa học của viêm do tranh chấp với cơ chất của enzym.

2. Tác dụng giảm đau

Các thuốc chống viêm không steroid có tác dụng giảm đau trong quá trình viêm do làm giảm tính cảm thụ của các đầu dây thần kinh cảm giác, đáp ứng với đau nhẹ và khu trú, không gây ngủ, không gây nghiện. Thuốc này ít có tác dụng với các đau nội tạng, không gây ngủ, không gây cảm giác khoan khoái và không gây nghiện. Cơ chế: các thuốc chống viêm không steroid ức chế các prostaglandin F2, do đó làm giảm tính cảm thụ của các đầu dây thần kinh cảm giác với các chất gây đau như bradykinin, histamin, serotonin...

3. Tác dụng hạ sốt

Với liều điều trị thuốc có tác dụng hạ nhiệt, ở những người tăng thân nhiệt do bất kỳ nguyên nhân gì, thuốc không gây hạ nhiệt độ ở người có thân nhiệt bình thường.

Thuốc chống viêm không steroid còn làm tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại vi, ra mồ hôi), lập lại thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi. Do đó, thuốc gây hạ sốt, là thuốc chữa triệu chứng, mà không tác dụng trên nguyên nhân gây sốt.

4. Tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu

Tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu của thuốc chống viêm không steroid liên quan đến ức chế enzym thromboxan synthetase, làm giảm tổng hợp thromboxan A2 là chất làm đông vón tiểu cầu.

III. DƯỢC ĐỘNG HỌC THUỐC CHỐNG VIÊM KHÔNG STEROID

-      Mọi thuốc chống viêm không steroid đều có tính acid yếu, pH từ 2-5. Chúng được hấp thu dễ dàng qua đường tiêu hóa, đạt nồng độ tối đa ở huyết tương từ 30 -90 phút và thâm nhập với nồng độ cao vào trong tổ chức viêm.

-      Thuốc liên kết với protein huyết tương rất mạnh (90%), do đó dễ đẩy các thuốc khác ra dạng tự do, làm tăng độc tính của các thuốc đó (sulfamid hạ đường huyết, kháng vitamin K, methotrexate...). Do vậy, phải giảm liều thuốc các nhóm này khi dùng cùng với thuốc chống viêm không steroid .

-      Thuốc dị hóa ở gan (trừ salisylic), thải qua thận dưới dạng còn hoạt tính.

-      Các thuốc chống viêm không steroid có độ thải trừ khác nhau. Thuốc nào có pH càng thấp thì thời gian bán huỷ càng ngắn. Thời gian bán hủy ở dịch khớp chậm hơn ở huyết tương, có thuốc được thải trừ rất chậm. Một số thuốc như aspirin, dẫn chất của propionic có thời gian bán huỷ trong huyết tương từ 1-2 giờ, do vậy cần cho thuốc nhiều lần trong ngày. Có thuốc có thời gian bán huỷ dài tới vài ngày (oxicam, pyrazol) thì chỉ cần cho 1 lần/ngày

IV. XẾP LOẠI NHÓM THUỐC

Có nhiều cách xếp loại nhóm thuốc chống viêm không steroid.

1. Theo thành phần hóa học

Có ba nhóm thuốc chống viêm không steroid lớn: carboxyl acid; enol và nhóm không có cấu phần acid.

Trong các nhóm trên, lại bao gồm 7 nhóm thuốc chống viêm không steroid : nhóm salicylé, nhóm pyrazolé, nhóm indol, nhóm propyonic, nhóm anthranilic, nhóm oxycam và nhóm khác, trong đó có dẫn xuất của aryl-acetic acid.

2. Theo thời gian bán huỷ

Các thuốc chống viêm không steroid : chia thành hai nhóm:

Thời gian bán huỷ ngắn (< 6 giờ): profenid, ibuprofen, diclofenac, indometacin

Thời gian bán huỷ dài (>12 giờ): phenylbutazon, feldene, tilcotil, mobic.

3. Theo khả năng ức chế chọn lọc enzym COX

-      Thuốc ức chế COX không chọn lọc (đa số các thuốc chống viêm không steroid “cũ”)

-      Thuốc ức chế COX-2 có chọn lọc: Meloxicam- MobicÒ, Celecoxib- CelebrexÒ; Valdecoxib-BextraÒ; Parecoxib- DynastatÒ; Etoricoxib-ArcoxiaÒ

-      Thuốc ức chế cả COX và LOX.

4. Một số thuốc chống viêm không steroid chính

Bảng tóm tắt một số thuốc chống viêm không steroid

Nhóm	Thuốc	Biệt dược	Liều 24h (mg)	Trình bày (mg)
Carboxylic acid : acetylated	Aspirin	Aspirin, Aspegic	2400-5400	Viên: 500 mg Gói: 500; 1000 Ống: 1000
Carboxylic acid : acetic acids	Diclofenac	Voltaren Voltaren SR	50-150	Viên: 25, 50, 75, 100 Toạ dược: 100; Ống: 75
	Etodolac	Lodine	400	Viên: 100; 200
	Indomethacin	Indocid, Indocin Indocin SR	75 - 150 75 - 150	Viên: 25; 50; 100 Ống: 75, Viên: 75
Proprionic acid	Fenoprofen	Nalflon	900 - 3200	Viên: 300
	Flurbiprofen	Cébutid 100	200 - 300	Viên: 100
	Ibuprofen	Brufen 400	1200 - 3200	Viên: 400 Toạ dược: 500
	Ketoprofen	Profénid Profénid LP	150 - 300	Viên: 50; 150; 200 mg. Tọa dược: 100 Ống: 50; 100 (TB)
	Naproxen	Naprosyn Apranax	250 - 1000	Viên: 250; 500; 275; 550
Anthranilic	Acid niflumic	Nifluril	250 - 1000	Viên nén 250
Oxicams	Piroxicam Tenoxicam Meloxicam	Feldel, Brexin* Ticotil Mobic	10 - 20 20 7,5 -15	Viên, ống 20
Nhóm ức chế ưu thế trên COX-2	Meloxicam	Mobic	7,5 - 17	Viên 7,5- 15 Ống15
	Nimesulide	B-nalgesine	200	Viên: 100
Nhóm ức chế chon lọc COX-2	Celecoxib	Celebrex	100 -200	Viên: 100 mg
	Parecoxib	Dynastat	20 - 40	Ống 20 mg (tiêm TM hoặc TB)
	Valdecoxib	Bextra
	Etoricoxib	Arcoxia	60 - 120	Viên:60,90,120 mg

Ghi chú: Phenylbutason hiện nay hầu như không dùng vì có quá nhiều tác dụng phụ.

Rofecoxib- VioxxÒ: bị rút khỏi thị trường ngày 30-9-2004 do có tác dụng phụ trên tim mạch. Tất cả các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 còn lại vẫn được lưu hành song được khuyến cáo là chống chỉ định với các bệnh nhân có tiền sử tim mạch.

* Brexin: Piroxicam bào chế dạng đặc biệt, hấp thu nhanh, tránh tiếp xúc trên đường tiêu hóa nên giảm tác dụng phụ trên dạ dày- tá tràng

5. Các tác dụng phụ

5.1. Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa

Thường gặp nhất là các tác dụng phụ nhẹ như buồn nôn, cảm giác chán ăn, đau thượng vị, ỉa chảy, táo bón. Có thể gặp các biến chứng nặng nề như loét dạ dày (thường ở bờ cong lớn)-tá tràng, thủng đường tiêu hóa. Một số cơ địa dễ có biến chứng tiêu hóa do thuốc chống viêm không steroid: tiền sử loét cũ, người nghiện rượu, người có tuổi, bệnh nhân dùng thuốc chống đông.

Thuốc cũng thường làm tăng transaminase khi sử dụng lâu dài. Cần ngừng dùng thuốc khi transaminase tăng gấp 3 lần bình thường. Hiếm xảy ra biến chứng nặng như: viêm gan gây vàng da do cơ chế miễn dịch dị ứng, tiến triển thuận lợi sau khi ngừng thuốc.

5.2. Tác dụng trên cơ quan tạo máu

Độc tế bào gây giảm bạch cầu, suy tuỷ (pyrazolés) và rối loạn đông máu (Aspirin) do tác dụng ức chế ngưng tập tiểu cầu của thuốc.

5.3. Tác dụng phụ đối với thận

Thuốc gây viêm thận kẽ cấp có hay không kèm theo hội chứng thận hư, dường như do nguyên nhân miễn dịch- dị ứng. Thuốc có thể gây suy thận cấp chức năng do các prostaglandin gây giãn mạch thận để duy trì thể tích lọc qua thận bị ức chế.

5.4. Tác dụng phụ với thần kinh

Đau đầu, chóng mặt (Indomethacin), giảm liều hoặc ngừng thuốc có thể mất triệu chứng này. Ù tai và giảm ngưỡng nghe do aspirin quá liều.

5.5. Tác dụng phụ trên da-niêm mạc

Mọi thuốc chống viêm không steroid có thể làm xuất hiện ban, gây ngứa... Thuốc còn gây một số tai biến dị ứng khác ở người nhậy cảm, thường gặp khi dùng aspirin. Hội chứng Lyell (bọng nước thượng bì do nhiễm độc nặng) có thể gặp khi dùng oxycam, song hiếm.

5.7. Tác dụng phụ khác

Thuốc chống viêm không steroid có thể làm nhiễm trùng nặng thêm, làm mất tác dụng tránh thai của dụng cụ tử cung (do prostaglandin nội sinh có tác dụng co cơ tử cung, khi dùng thuốc chống viêm không steroid sẽ ức chế loại prostaglandin này). Thuốc gây tăng huyết áp do giữ nước -muối (đặc biệt nhóm pyrazolés). Thuốc nhóm nifluril gây nhiễm fluo nếu dùng kéo dài. Các thuốc trong nhóm đều gây đóng ống động mạch sớm ở thai nhi, kéo dài thai kỳ, chảy máu sau đẻ.

5.7. Tác dụng phụ trên tim mạch của nhóm ức chế chọn lọc COX-2

Nghiên cứu APPROVe (adenomatous polyp prevention) cho thấy tỉ lệ nhồi máu cơ tim ở nhóm dùng rofecoxib 18 tháng là 3,5% so với 1,9% bệnh nhân dùng giả dược. Do vậy rofecoxib bị rút khỏi thị trường ngày 30-9-2004.

Các nghiên cứu khác về các thuốc trong nhóm chưa có kết luận cuối cùng. Tất cả các thuốc ức chế chọn lọc COX-2 còn lại vẫn được lưu hành song được khuyến cáo là chống chỉ định với các bệnh nhân có tiền sử tim mạch

6. Tương tác thuốc

6.1. Với thuốc chống đông

Thuốc chống viêm không steroid làm tăng tác dụng của các thuốc chống đông (đặc biệt là kháng vitamin K, dẫn xuất của coumarin: tromexane; sintrom) do có tác dụng chống ngưng tập tiểu cầu và làm tăng thành phần tự do của thuốc chống đông trong huyết tương, dẫn tới nguy cơ xuất huyết. Vì vậy nên tránh kết hợp hai loại thuốc này. Khi việc kết hợp là bắt buộc thì nên chọn thuốc chống viêm không steroid loại propionic và thuốc chống đông là dẫn xuất của phenindion (Pindion).

6.2. Thuốc chống hạ đường huyết

Các thuốc chống viêm không steroid (salicylés, pyrazolés) làm tăng tác dụng của thuốc hạ đường huyết (nhóm sulfamid hạ đường huyết là dẫn xuất của sulfonyluré: Daonyl, Diamicron...). Do vậy nếu dùng phối hợp, bệnh nhân có nguy cơ hạ đường huyết hôn mê do hạ đường huyết.

6.3. Thuốc hạ áp

Thuốc chống viêm không steroid làm giảm tác dụng của các thuốc chẹn bêta giao cảm, thuốc giãn mạch, lợi tiểu do đó có nguy cơ gây cơn tăng huyết áp khi dùng thuốc chống viêm không steroid kết hợp với các thuốc trên và nguy cơ tụt áp khi ngừng thuốc chống viêm không steroid (do đã tăng liều thuốc hạ áp trong thời gian kết hợp hai loại thuốc).

6.4. Thuốc kháng acid

Hai thuốc này cần dùng cách nhau, thuốc chống viêm không steroid dùng sau bữa ăn, còn thuốc kháng acid dùng 1-2 giờ sau bữa ăn.

Các thuốc bọc niêm mạc dạ dày- tá tràng như Phosphalugel Ò, GastropulgitÒ làm giảm hấp thu thuốc chống không steroid (trừ BrexinÒ), do đó cần uống hai loại thuốc này cách nhau ít nhất 2 giờ.

7. Chỉ định và chống chỉ định

7.1. Nguyên tắc sử dụng thuốc chống viêm không steroid

-      Bắt đầu bằng loại thuốc có ít tác dụng phụ nhất (Ibufrufen, Diclofenac)

-      Có thể lần lượt chỉ định nhiều loại thuốc để chọn thuốc có tác dụng nhất, do mỗi bệnh nhân có đáp ứng thuốc và độ dung nạp thuốc riêng.

-      Dùng liều tối thiểu có hiệu quả, không vượt liều tối đa.

-      Thận trọng với các bệnh nhân có tiền sử dạ dày, dị ứng, suy gan, suy thận, người già, phụ nữ có thai.

-      Phải theo dõi các tai biến: dạ dày, gan, thận, máu, dị ứng.

-      Chú ý các tác dụng tương tác của thuốc chống viêm không steroid với các thuốc khác.

-      Không kết hợp các thuốc chống viêm không steroid với nhau, vì không làm tăng hiệu quả mà chỉ tăng tác dụng phụ.

7.2. Chỉ định trong khớp học

Có thể chỉ định với mọi bệnh khớp như là một thuốc điều trị triệu chứng, kể cả bệnh khớp viêm hoặc thoái hóa nếu không có chống chỉ định.

-      Bệnh khớp cấp tính: thấp khớp cấp, gút cấp, đau thắt lưng cấp, đau thần kinh tọa.

-      Bệnh khớp viêm mạn tính: viêm khớp dạng thấp, viêm cột sống dính khớp, viêm khớp mạn tính thiếu niên, viêm khớp phản ứng, thấp khớp vảy nến, ác bệnh tạo keo (lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì toàn thể...).

-      Thoái hóa khớp, thoái hóa cột sống, viêm quanh khớp (viêm gân cơ, viêm bao khớp, viêm quanh khớp vai …).

7.3. Các chỉ định khác

-      Giảm đau sau hậu phẫu, chấn thương thể thao, đau nửa đầu, cơn đau quặn thận, đau quặn mật, đau sau đẻ, đau sau khi đặt vòng tránh thai, đau bụng kinh nguyên phát, đau trong ung thư...

-      Điều trị kết hợp nhằm giảm viêm trong một số bệnh lý tai-mũi-họng (viêm họng, hầu, nhổ răng...).

-      Chống đông trong viêm tĩnh mạch huyết khối.

7.4. Chống chỉ định

Chống chỉ định tuyệt đối:

-      Bệnh lý chảy máu.

-      Mẫn cảm với thuốc nếu biết trước

-      Loét dạ dày tá tràng cũ hoặc đang tiến triển

-      Suy gan vừa đến nặng

-      Phụ nữ có thai và cho con bú

-      Chống chỉ định tương đối

-      Nhiễm khuẩn đang tiến triển

-      Hen phế quản.

7.5. Lưu ý với một số cơ địa đặc biệt

-      Phụ nữ có thai và cho con bú: cân nhắc giữa lợi và hại để quyết định. Nếu thật cần thiết thì cho corticoid.

-      Trẻ em: nên chỉ định các thuốc sau:

+      Indomethacin (Indocid): 1-3 mg/kg ngày,

+      Naproxen (Naprosyn ): 10 mg/kg/ngày.

+      Tolmetin (Tolectin ): 800 mg/ngày.

+      Diclofenac (Voltaren ) : 2mg/kg/ngày,

-      Người lớn tuổi: tránh dùng loại “chậm” vì thuốc nhóm này có thể có nhiều biến chứng thận hơn.

-      Nhằm hạn chế tác dụng phụ hay gặp nhất là loét dạ dày tá tràng, có thể dùng một trong các thuốc sau:

+      Omeprazol 20 mg hoặc famotidin 40 mg uống mỗi tối, trước khi đi ngủ.

+      Misoprostol (Cytotex): chất đồng đẳng của prostaglandin E1: 200 g/viên,
4 viên/24h, chia 4 lần: sau 3 bữa ăn và trước khi đi ngủ.

+      Thuốc ức chế chọn lọc trên COX 2, nếu không có tiền sử bệnh tim mạch.

8. Đường dùng

Thường dùng đường uống, tốt với mọi trường hợp. Các đường dùng khác chỉ dùng trong trường hợp đặc biệt.

-      Đường tiêm: trường hợp cấp tính và đau nhiều (đau rễ thần kinh cấp, đợt viêm đa khớp cấp), dùng không quá 5 ngày.

-      Đường đặt hậu môn: tốt đối với các trường hợp viêm khớp mạn tính do làm giảm đau ban đêm và giảm thời gian cứng khớp buổi sáng. Song dùng kéo dài có thể gây viêm trực tràng.

-      Bôi ngoài da: ít tai biến, tốt với đau cơ và tổn thương do chấn thương. Có thể dùng một trong các thuốc sau: Voltaren emulgel, Rheumon gel, Gelden, Profenid gel, Nifluril cream...

Nguồn: Chiaseykhoa.com

tổng hợp từ nguồn bài giảng lớp CKI, cao học Nội theo học tại bệnh viện Bạch Mai