Hiển thị các bài đăng có nhãn tác dụng phụ của corticoid. Hiển thị tất cả bài đăng
Hiển thị các bài đăng có nhãn tác dụng phụ của corticoid. Hiển thị tất cả bài đăng

Chủ Nhật, 20 tháng 7, 2014

Thuốc chống viêm Corticoid trong thấp khớp học

Nguyễn Thị Ngọc Lan
ĐẠI CƯƠNG
Corticosteroid được sử dụng rất rộng rãi trong thấp khớp học do hoạt tính chống viêm mạnh mẽ của nó. Tuy nhiên, thuốc có khá nhiều tác dụng phụ, do đó việc sử dụng thuốc nhóm này càng hạn chế càng tốt.
1. Phân loại sinh hóa
Các glucocorticoid tổng hợp có mối liên quan giữa cấu trúc và hoạt tính chống viêm đều là dẫn xuất từ nhân steroid có 17 phân tử carbon, được phân loạI theo cấu trúc sinh hóa chính cấu trúc này quyết định thời gian bán huỷ, tính chất chống viêm và cả các tác dụng phụ.
1.1. Cortison: là glucocorticoid đầu tiên được tổng hợp năm 1944. Thuốc có tác dụng chống viêm nhưng cũng có hoạt tính giữ nước của mineralocorticoid.
1.2. Hydrocortison: là dẫn xuất của cortison, được hydroxyl hóa ở C 11. Thuốc có thời gian bán huỷ trong huyết tương khoảng 2 giờ, thời gian bán huỷ sinh học từ 8-12 giờ. Tác dụng chống viêm gấp 1,5 lần cortison, nhưng vẫn còn nhiều hoạt tính chuyển hóa khoáng. Thời gian kìm hãm tuyến yên ngắn (24-36 giờ).
1.3. Các dẫn xuất delta: chúng có thêm một liên kết kép giữa carbon 1 và 2 so với cortison và hydrocortison. Tương ứng với cortison là delta-cortison hoặc prednison (Cortancyl, Bevipred...). Với hydrocortison là delta-hydrocortison hoặc prednisolon (Hydrocortancyl, Solupred...). Prednison và prednisolon có thời gian bán huỷ và hoạt tính chống viêm cao (tương ứng là 2 và 4 lần) và hoạt tính chuyển hóa khoáng giảm chỉ bằng 80% so với hydrocortison. Sự kìm hãm tuyến yên cũng ngắn hơn.
1.4. Các dẫn xuất fluo hóa, methyl hóa, hydroxyl hóa của prednison và prednisolon
Các dẫn xuất này được fluo hóa ở C6 và C9 hoặc hydroxyl hóa ở C6 hoặc C16
-      Methylprednison (Betalon) hoặc Methylprednisolon (Medrol) là các dẫn xuất methyl hóa của prednison và prednisolon.
-      Paramethason (Dilar), Betamethason (Celesten), dexamethason (Dectancyl) là các dẫn chất fluo hóa và methyl hóa của prednisolon.
-      Cortivazol (Diaster, Altim)...
Các thuốc này, theo thứ tự trình bày có các đặc trưng sau: thời gian bán huỷ huyết tương và sinh học càng dài, hoạt tính chống viêm càng cao, hoạt tính chuyển hóa khoáng càng giảm, thời gian kìm hãm tuyến yên càng dài. Tuy nhiên, dù có thể tăng khả năng chống viêm, không có một cách thức nào có thể tránh được các hậu quả nội tiết-chuyển hóa thậm chí có thể gây tử vong của các corticoid.
Ví dụ để so sánh với hydrocortison:
-      Methylprednisolon có tính chất chống viêm gấp 5 lần, tác dụng giữ nước giảm một nửa và thời gian kìm hãm tuyến yên ngắn.
-      Betamethason có tính chất chống viêm mạnh gấp 25 lần, ít giữ nước hơn 10 lần và thời gian kìm hãm tuyến yên lớn hơn 48 giờ.
-      Cortivazol có tác dụng chống viêm mạnh hơn 60 lần, tác dụng giữ nước giảm 10 lần và kìm hãm tuyến yên rất lâu.
CORTISON VÀ CÁC DẪN XUẤT

 Cortison                                         Delta cortison                                                                                                                             (Prednison)
                                                                                                                                               
                                                                                                                                                                               
Hydrocortison           delta hydrocortison 
 (OH ở C 11)                          (Prednisolon)


2. Các tác dụng dược lý
Các tác dụng sinh lý của thuốc đều có thể trở thành tai biến trong quá trình điều trị.
-      Tác dụng trên chuyển hóa protid: Giảm chuyển acid amin vào tế bào và tăng dị hóa protid, acid amin tuần hoàn tăng và bilan chuyển hóa âm tính. Hậu quả là teo cơ, giảm khung protein của xương và gây mềm xương.
-      Tác dụng trên chuyển hóa glucid: Các glucocorticoid có tác dụng tăng đồng hóa glucid, dẫn đến hậu quả là tăng đường huyết.
-      Tác dụng trên chuyển hóa lipid: Các glucocorticoid gây phân bố lại lipid trong cơ thể, tập trung nhiều mỡ ở mặt, cổ, vai, bụng, gốc chi.
-      Tác dụng trên chuyển hóa phosphocalci: Thuốc nhóm này làm giảm hấp thu calci ở ruột do đối kháng với vitamin D và tăng thải calci qua thận: làm giảm calci máu, gây cường phó giáp trạng, tăng tiết hormon cận giáp (PTH), calci sẽ được kéo từ xương ra, gây loãng xương. Thuốc còn gây giảm tái hấp thu phospho ở ống thận.
-      Tác dụng trên chuyển hóa nước và điện giải: Thuốc có một số tác dụng giống như aldosteron nhưng kém về mức độ: tăng tái hấp thu Na+ ở ống lượn xa kèm theo nước, nên có thể gây phù và tăng huyết áp; tăng thải trừ K+ và H+, dẫn tới kiềm huyết và giảm K+ máu.
-      Tác dụng trên hệ thống tim mạch: Thuốc có tác dụng giữ Na+ và do đó giữ nước, làm thể tích máu tăng; làm thành mạch tăng nhậy cảm với các yếu tố co mạch nội sinh (renin, cathecholamin, vasopressin). Hậu quả là gây tăng huyết áp, suy tim mất bù.
-      Tác dụng trên hệ thống tiêu hóa: Do giảm tổng hợp prostaglandin E1, E2 và mucin, thuốc có thể gây các tai biến về tiêu hóa: từ viêm niêm mạc, loét, đến các tai biến nặng, có thể gây tử vong như chảy máu, thủng dạ dày-tá tràng và viêm tụy.
-      Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương: Thuốc gây kích thích, gây sảng khoái, bồn chồn, mất ngủ hoặc co giật, trầm cảm do ảnh hưởng của sự trao đổi nước-điện giải của dịch ngoài tế bào.
-      Tác dụng trên khâu não-tuyến yên: Các glucocorticoid ức chế sản xuất pro-opiomalanocortin - chất tiền thân chung của ACTH, -lipotropin và -endorphin, dẫn tới giảm lượng ACTH, do đó làm teo vỏ thượng thận.
3. Các tác dụng chính được dùng trong điều trị
Như vậy, có 3 loại tác dụng chính của glucocorticoid được áp dụng trong điều trị là chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, các tác dụng này chỉ đạt được khi nồng độ thuốc ở trong máu cao hơn nồng độ sinh lý. Đó là nguyên nhân dễ dẫn đến các tai biến trong điều trị. Thực tế, cơ chế của các glucocorticoid rất phức tạp vì chúng có nhiều tác dụng lên một tế bào đích, trong khi có nhiều tế bào đích chịu tác dụng đồng thời.
3.1. Tác dụng chống viêm
Glucocorticoid tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm, không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm. Cơ chế chống viêm của các corticoid tổng hợp như sau:
3.1.1. Cố định trên các thụ thể đặc hiệu trong tế bào
Do có đặc tính hoà tan, các corticoid dễ dàng qua được màng của tương bào. Tới bào tương, nó được cố định trên thụ thể đặc hiệu sau khi đã tách ra từ một protein được gọi là HSP 90 (Heat Shock Protein) mà nó đã liên kết tại đó. Như vây, sự tạo thành phức hợp corticoid- thụ thể đặc hiệu diễn ra sau khi sự di chuyển của nó vào trong nhân. Đến lượt mình, phức hợp này cố định trên các vị trí chính xác của ADN nhân và dẫn đến, hoặc là tăng, hoặc giảm hoạt tính của gen lân cận. Trong số các protein được tổng hợp dưới tác dụng của sự điều hoà này, một số có tác dụng chống viêm của glucocorticoid vì chúng được mã hóa các thác phản ứng sinh học nhằm sản xuất ra các trung gian viêm.
3.1.2. Tổng hợp lipocortin
Các lipocortin (macrocortin, lipomodulin, renocortin) là các protein tồn tại ở trạng thái bình thường trong đa số tế bào. Corticoid hoạt hóa sự tổng hợp và giải phóng các chất này và có hiệu quả chống viêm: Nhờ hoạt tính kháng phospholipase A2, các lipocortin có thể ức chế tạo acid arachidonic, dẫn đến giảm tổng hợp prostaglandin và leucotrien, do đó làm ngừng quá trình viêm.
3.1.3. Ức chế phospholipase A2
Corticoid ức chế mạnh mẽ sự sản xuất các chất trung gian của quá trình viêm bằng cách ngăn chặn, có thể là không đặc hiệu, hoạt động của phospholipase A2. (Xem sơ đồ ở bài thuốc chống viêm không steroid).
3.1.4. Hoạt tính chống viêm tổ chức
Các corticoid phản ứng mạnh và nhanh ngay từ giai đoạn khởi phát của quá trình viêm ở tổ chức. Thuốc ức chế sự giãn mạch và tăng tính thấm mao mạch ở tại vùng tổn thương; ức chế mạnh sự di chuyển bạch cầu làm giảm hoạt động thực bào của đại thực bào, của bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytikin; ổn định màng tiêu thể của bạch cầu đa nhân và đại thực bào, do đó ức chế giải phóng các enzym tiêu protein, các ion superoxyd (các gốc tự do), làm giảm hoạt tính của các yếu tố hóa hướng động, các chất hoạt hóa của plasminogen, collagenase, elastase...
 Thuốc tác dụng lên sự tăng sinh của nguyên bào sơ, do đó tác dụng lên sự tổng hợp các sợi collagen và mucopolysaccharid. Do vậy, chúng có ích lợi đặc biệt trong quá trình tăng sinh mạn tính và xơ hóa.
3.2. Tác dụng khác của corticoid
Các corticoid thường được sử dụng để điều trị chủ yếu nhờ tác dụng chống viêm, song trên thực tế, chúng còn có tác dụng chống dị ứng và ức chế miễn dịch.
3.2.1.Tác dụng chống dị ứng
Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE hoạt hóa trên các receptor đặc hiệu ở dưỡng bào (mastocyte) và bạch cầu kiềm tính dưới tác dụng của dị nguyên. Sự gắn các IgE này hoạt hóa phospholipase C, chất này tách Phosphatidyl-inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacyl-glycerol và inositoltriphosphat. Hai chất này đóng vai trò "người truyền tin thứ hai", làm các hạt ở bào tương của tế bào giải phóng các chấảptung gian hóa học của phản ứng dị ứng: histamin, serotonin...
Bằng cách ức chế Phospholipase C, các glucocorticoid đã phong tỏa giải phóng trung gian hóa học của phản ứng dị ứng. Như vậy, IgE gắn trên dưỡng bào nhưng không hoạt hóa được những tế bào đó. Do đó glucocorticoid là những chất chống dị ứng mạnh.
3.2.2. Tác dụng ức chế miễn dịch
Glucocorticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng đến miễn dịch thể dịch, thông qua cơ chế:
-      Ức chế tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất interleukin 1 (từ đại thực bào) và interleukin 2 (từ T4)
-      Giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lymphoT (T8) và các tế bào NK (natural killer: tế bào diệt tự nhiên) do ức chế sản xuất interleukin 2 và interferon .
-      Ức chế sản xuất TNF và cả interferon, glucocorticoid làm suy giảm hoạt tính diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào.
Một số tác dụng này cũng đồng thời là tác dụng chống viêm. Tác dụng ức chế miễn dịch thể hiện khi dùng liều cao (1-2 mg/kg/ngày prednisolon hoặc các chế phẩm tương đương). Do ức chế sự tăng sinh, glucocorticoid có tác dụng tốt trong điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh Hodgkin.
4. Dược động học
Dược động học phụ thuộc vào sự hấp thụ, phân phối, chuyển đổi sinh học và sự thải trừ của thuốc.
4.1. Hấp thu
 Glucocorticoid được hấp thu qua các đường: uống, tiêm bắp, tĩnh mạch, hoặc thấm qua da. Liều duy nhất 10 mg prednison đường uống được hấp thu hơn 70% ở ruột. Sự hấp thu các corticoid đường tiêm phụ thuộc vào từng chế phẩm: thêm một nhóm ở C21 làm tăng tính tan trong nước và tính hấp thu (hydrocortison hemisuccinat), trong khi triamcinolon acetat được hấp thu rất chậm (nhiều tuần).
4.2. Phân phối
 Thuốc được phân phối toàn thể. Tuy nhiên mức độ phân phối tuỳ theo đường dùng và độ hoà tan của sản phẩm. Trong trường hợp tiêm khớp thì chỉ có 5-10% thuốc bị khuyếch tán.
4.3. Chuyển dạng sinh học
 Đa số các glucocorticoid hoạt động mà không chuyển dạng. Tuy nhiên prednison và cortison cần thêm một 11-OH ở gan để chuyển thành prednisolon và cortisol để có hoạt tính.
4.4. Thải trừ
 Các glucocorticoid tổng hợp chủ yếu được thải trừ bằng đường thận.

Bảng tóm tắt đặc điểm của một số glucocorticoid

Thuốc
T bán huỷ sinh học (giờ)
Hiệu lực
kháng viêm
Hiệu lực
giữ Na+
Ái lực với receptor glucocorticoid
Liều dùng (mg)
Thời gian tác dụng ngắn (8 – 12 giờ)
Cortisol
Cortison
Fluorocortison
8 – 12
8 – 12

1
0,8
10
1
0,8
125
100
1
-
20
25
Thời gian tác dụng trung bình (12 – 36 giờ)
Prednison
Prednisolon
Methyl prednisolon
Triamcinolon
12 – 36
12 – 36
12 – 36

12 – 36
4
4
5

5
0,8
0,8
0,5

0
5
220
1190

190
5
5
4

4
Thời gian tác dụng dài (36 – 72 giờ)
Betamethason
Dexamethason
36 – 72
36 – 72
25
25
0
0
740
540
0,75
0,75
5. Chỉ định trong các bệnh khớp
-      Đợt tiến triển của bệnh khớp
-      Điều trị triệu chứng trong khi chờ thuốc chống thấp khớp tác dụng chậm -DMARD's có hiệu quả.
-      Đã phụ thuộc corticoid.
5.1. Đường toàn thân
Các chỉ định chính
-      Các bệnh hệ thống (lupus ban đỏ hệ thống, xơ cứng bì…), đặc biệt khi có biểu hiện nội tạng, viêm khớp dạng thấp giai đoạn tiến triển, thấp khớp cấp có tổn thương tim…
-      Bệnh Horton và giả viêm đa khớp gốc chi, viêm mạch.
-      Các trường hợp bắt buộc phải dùng thuốc chống viêm mà thuốc chống viêm không steroid lại có chống chỉ định: người già có loét dạ dày, phụ nữ có thai...
-      Các chỉ định đặc biệt dùng corticoid liều thấp trong thời gian ngắn
+      Viêm quanh khớp vai vôi hóa thể tăng đau
+      Đau thần kinh tọa, viêm cột sống dính khớp... (khi các biện pháp điều trị nội khoa khác thất bại).
5.2. Đường tại chỗ
-      Viêm khớp mạn tính không do nhiễm khuẩn.
-      Tràn dịch khớp gối không do nhiễm khuẩn, kén màng hoạt dịch (kén khoeo chân hoặc kén ở các vị trí khác).
-      Viêm màng hoạt dịch thể lông nốt và sắc tố.
-      Một số trường hợp thoái hóa khớp (đặc biệt là khớp gối, khớp liên mấu sau…).
-      Viêm quanh khớp vai, viêm gân.
6. Chống chỉ định và thận trọng
6.1. Chống chỉ định
-      Loét dạ dày tá tràng tiến triển
-      Tiểu đường.
-      Tăng huyết áp.
-      Bệnh nhiễm khuẩn đang tiến triển: lao, nhiễm khuẩn, virus, ký sinh trùng.
-      Đục thủy tinh thể.
6.2. Thận trọng với các cơ địa đặc biệt
-      Phụ nữ có thai và trẻ em: cân nhắc giữa lợi và hại. Lưu ý là liều từ 0,5mg/kg/24 là đã ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ.
-      Người có tuổi: lưu ý các chống chỉ định tương đối (rối loạn chuyển hóa đường, cao huyết áp...).
7. Cách thức sử dụng
7.1. Nguyên tắc dùng thuốc
-      Dùng thuốc khi có chẩn đoán chính xác.
-      Chỉ dùng trong thời gian cần thiết, giảm liều ngay khi có thể.
-      Phòng ngừa biến chứng và theo dõi thường xuyên các biến chứng.
7.2. Các đường dùng
-      Đường uống
Sử dụng các dạng thuốc viên như cortison (25 mg), prednison (5 mg), prednisolon (5 mg), methylprednisolon (4 mg), triamcinolon (4 mg), betamethason (0,75 mg).
-      Đường tại chỗ (tiêm nội khớp hoặc cạnh khớp, tiêm ngoài màng cứng, tiêm nội ống sống ).
Đây là đường dùng khá hiệu quả, song có nhiều tai biến nghiêm trọng (nhiễm khuẩn, đứt gân...). Do vậy, phải được bác sĩ chuyên khoa chỉ định và phải tuân thủ nguyên tắc vô khuẩn chặt chẽ.
-      Đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch
Các đường này hiện nay hầu như không được sử dụng trong thấp khớp học vì các tác dụng tại chỗ khá nghiêm trọng (teo cơ, nguy cơ nhiễm khuẩn).
-      Phác đồ điều trị đặc biệt (Bolus hoặc flash- Pulse therapy).
-      Chỉ định trong trường hợp đặc biệt (đợt tiến triển của lupus ban đỏ hệ thống) trong điều kiện theo dõi bệnh nhân nghiêm ngặt.
-      Truyền tĩnh mạch 750 mg-1.000.000 mg methyl-prednisolon pha trong 250-500 ml dung dịch muối hoặc glucose đẳng trương trong 2 -3 giờ, dùng một liều duy nhất hoặc một lần/ngày trong 3-5 ngày liên tiếp, tuỳ mức độ nặng nhẹ của bệnh.
-      Hiện thường dùng mini bolus: truyền tĩnh mạch 80- 125mg methyl-prednisolon pha trong 250 ml dung dịch sinh lý trong 3-5 ngày liên tiếp
Sau liều này, tiếp tục duy trì bằng đường uống với liều tương đương với prednisolon 1,5-2 mg/kg/24 h.
7.3. Liều dùng (tính theo prednisolon)
-      Liều thấp: 5-10 mg/24h, trung bình: 20-30 mg/24 h, liều cao: 60-120 mg/24 h (1-2 mg/kg/24 h).
-      Đối với các bệnh thấp khớp, thường cho liều 0,5 mg/kg/24 h, sau đó giảm liều 10% mỗi tuần. Từ liều 15 mg trở đi, giảm 1 mg/tuần. Khi cần dùng kéo dài, không nên vượt quá 5-10 mg/24 h.
7.4. Chế độ điều trị bổ sung
Chế độ này phải được thực hiện khi liều prednisolon mỗi ngày vượt quá
10 mg, và càng phải được thực hiện nghiêm ngặt khi liều càng cao.
-      Kali: thêm 1-2 gam kali chlorure hoặc 2-4 viên kaleorid 600 mg mỗi ngày
-      Vitamin D và 1 gam calci mỗi ngày.
-      Hạn chế tác dụng phụ trên dạ dày- tá tràng: nên dùng nhóm ức chế bơm proton (omeprasol...).
-      Các thuốc an thần trong trường hợp mất ngủ
7.5. Chế độ ăn
Nên chỉ định chế độ ăn nhạt. Liều càng cao, thực hiện ăn nhạt càng nghiêm ngặt. Ngoài ra, nên hạn chế đường hấp thu nhanh (đường, bánh ngọt).
8. Các tác dụng phụ của corticoid
-      Tiêu hóa: đau thượng vị, loét, chảy máu, thủng dạ dày tá tràng, viêm tụy.
-      Mắt: đục thuỷ tinh thể sau dưới bao, tăng nhãn áp.
-      Da: trứng cá, teo da, ban và tụ máu, đỏ mặt, chậm liền sẹo, vết rạn da.
-      Nội tiết: hội chứng Cuhsing (béo mặt và thân), chậm phát triển ở trẻ em.
-      Chuyển hóa: tăng đường máu, tiểu đường và các biến chứng (nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu...), giữ nước, mất kali. Đặc biệt các rối loạn chuyển hóa đường rất dễ xuất hiện ở người lớn tuổi khi dùng corticoid.
-      Tim mạch: tăng huyết áp, suy tim mất bù.
-      Thần kinh- tâm thần: kích thích hoặc trầm cảm.
-      Nhiễm trùng và giảm miễn dịch: tăng nguy cơ nhiễm trùng, khởi phát nhiễm trùng tiềm tàng.
-      Cơ quan vận động: loãng xương, hoại tử đầu xương, bệnh lý về cơ (yếu cơ, nhược cơ).
-      Tai biến do dùng thuốc: cơn suy thượng thận cấp, tái phát đợt tiến triển của bệnh khớp do dùng thuốc không đúng cách.
9. Theo dõi một bệnh nhân được điều trị corticoid
Theo dõi nhằm mục đích đánh giá hiệu quả điều trị, điều chỉnh liều thuốc theo kết quả đạt được phát hiện các biến chứng và điều trị các biến chứng.
-      Về lâm sàng : theo dõi đường cong biểu đồ cân nặng và khám mắt mỗi tháng. Hàng ngày kiểm tra huyết áp, đường cong nhiệt độ, các triệu chứng về dạ dày- tá tràng, tình trạng nhiễm khuẩn...

-      Về xét nghiệm: kiểm tra định kỳ mỗi tháng điện giải đồ (đặc biệt là kali máu), đường máu khi đói, chức năng gan, thận, công thức máu...

Nguồn: Chiaseykhoa.com
Tổng hợp từ nguồn bài giảng lớp CKI, Cao học Nội theo học tại Bệnh viện Bạch Mai - Hà Nội