Nguyễn Thị Ngọc Lan
ĐẠI CƯƠNG
Corticosteroid được sử dụng rất rộng rãi
trong thấp khớp học do hoạt tính chống viêm mạnh mẽ của nó. Tuy nhiên, thuốc có
khá nhiều tác dụng phụ, do đó việc sử dụng thuốc nhóm này càng hạn chế càng
tốt.
1. Phân loại sinh hóa
Các glucocorticoid tổng hợp có mối liên quan
giữa cấu trúc và hoạt tính chống viêm đều là dẫn xuất từ nhân steroid có 17
phân tử carbon, được phân loạI theo cấu trúc sinh hóa chính cấu trúc này quyết
định thời gian bán huỷ, tính chất chống viêm và cả các tác dụng phụ.
1.1. Cortison: là glucocorticoid đầu tiên được tổng hợp năm 1944. Thuốc có tác dụng chống
viêm nhưng cũng có hoạt tính giữ nước của mineralocorticoid.
1.2. Hydrocortison: là dẫn xuất của cortison, được hydroxyl hóa ở C 11. Thuốc có thời gian bán
huỷ trong huyết tương khoảng 2 giờ, thời gian bán huỷ sinh học từ 8-12 giờ. Tác
dụng chống viêm gấp 1,5 lần cortison, nhưng vẫn còn nhiều hoạt tính chuyển hóa
khoáng. Thời gian kìm hãm tuyến yên ngắn (24-36 giờ).
1.3.
Các dẫn xuất delta: chúng có thêm một liên kết kép giữa carbon 1 và 2 so với cortison và
hydrocortison. Tương ứng với cortison là delta-cortison hoặc prednison
(Cortancyl, Bevipred...). Với hydrocortison là delta-hydrocortison hoặc prednisolon
(Hydrocortancyl, Solupred...). Prednison và prednisolon có thời gian bán huỷ và
hoạt tính chống viêm cao (tương ứng là 2 và 4 lần) và hoạt tính chuyển hóa
khoáng giảm chỉ bằng 80% so với hydrocortison. Sự kìm hãm tuyến yên cũng ngắn
hơn.
1.4. Các dẫn xuất fluo hóa,
methyl hóa, hydroxyl hóa của prednison và prednisolon
Các dẫn xuất này được fluo hóa ở C6 và C9
hoặc hydroxyl hóa ở C6 hoặc C16
-
Methylprednison (Betalon) hoặc Methylprednisolon (Medrol) là các
dẫn xuất methyl hóa của prednison và prednisolon.
-
Paramethason (Dilar), Betamethason
(Celesten), dexamethason (Dectancyl) là các dẫn chất fluo hóa và methyl
hóa của prednisolon.
-
Cortivazol (Diaster, Altim)...
Các thuốc này, theo thứ tự trình bày có
các đặc trưng sau: thời gian bán huỷ huyết tương và sinh học càng dài, hoạt
tính chống viêm càng cao, hoạt tính chuyển hóa khoáng càng giảm, thời gian kìm
hãm tuyến yên càng dài. Tuy nhiên, dù có thể tăng khả năng chống viêm, không có
một cách thức nào có thể tránh được các hậu quả nội tiết-chuyển hóa thậm chí có thể gây tử vong của các
corticoid.
Ví dụ để so sánh với hydrocortison:
-
Methylprednisolon có tính chất chống viêm
gấp 5 lần, tác dụng giữ nước giảm một nửa và thời gian kìm hãm tuyến yên ngắn.
-
Betamethason có tính chất chống viêm mạnh
gấp 25 lần, ít giữ nước hơn 10 lần và thời gian kìm hãm tuyến yên lớn hơn 48
giờ.
-
Cortivazol có tác dụng chống viêm mạnh hơn
60 lần, tác dụng giữ nước giảm 10 lần và kìm hãm tuyến yên rất lâu.
CORTISON VÀ CÁC DẪN XUẤT
Cortison Delta
cortison (Prednison)
Hydrocortison delta hydrocortison
(OH ở C 11) (Prednisolon)
2. Các tác dụng dược lý
Các tác dụng sinh lý của thuốc đều có thể trở
thành tai biến trong quá trình điều trị.
-
Tác dụng trên chuyển hóa protid: Giảm chuyển acid amin vào tế bào và
tăng dị hóa protid, acid amin tuần hoàn tăng và bilan chuyển hóa âm tính. Hậu
quả là teo cơ, giảm khung protein của xương và gây mềm xương.
-
Tác dụng trên chuyển hóa glucid: Các glucocorticoid có tác dụng tăng
đồng hóa glucid, dẫn
đến hậu quả là tăng đường huyết.
-
Tác dụng trên chuyển hóa lipid: Các glucocorticoid gây phân bố lại
lipid trong cơ thể, tập trung nhiều mỡ ở mặt, cổ, vai, bụng, gốc chi.
- Tác dụng trên chuyển hóa
phosphocalci: Thuốc nhóm này làm giảm hấp thu calci ở ruột do đối kháng với
vitamin D và tăng thải calci qua thận: làm giảm calci máu, gây cường phó giáp
trạng, tăng tiết hormon cận giáp (PTH), calci sẽ được kéo từ xương ra, gây
loãng xương. Thuốc còn gây giảm tái hấp thu phospho ở ống thận.
- Tác dụng trên chuyển hóa nước và điện
giải: Thuốc có một số tác dụng
giống như aldosteron nhưng kém về mức độ: tăng tái hấp thu Na+ ở ống
lượn xa kèm theo nước, nên có thể gây phù và tăng huyết áp; tăng thải trừ K+
và H+, dẫn tới kiềm huyết và giảm K+ máu.
- Tác dụng trên hệ thống tim mạch: Thuốc
có tác dụng giữ Na+ và do đó giữ nước, làm thể tích máu tăng;
làm thành mạch tăng nhậy cảm với các yếu tố co mạch nội sinh (renin,
cathecholamin, vasopressin). Hậu quả là gây tăng huyết áp, suy tim mất bù.
- Tác dụng trên hệ thống tiêu hóa: Do giảm tổng hợp prostaglandin E1, E2 và
mucin, thuốc có thể gây các tai biến về tiêu hóa: từ viêm niêm mạc, loét, đến
các tai biến nặng, có thể gây tử vong như chảy máu, thủng dạ dày-tá tràng và
viêm tụy.
- Tác dụng trên hệ thần kinh trung ương: Thuốc gây kích thích, gây sảng
khoái, bồn chồn, mất ngủ hoặc co giật, trầm cảm do ảnh hưởng của sự trao đổi
nước-điện giải của dịch ngoài tế bào.
- Tác dụng trên khâu não-tuyến yên: Các glucocorticoid ức chế sản xuất
pro-opiomalanocortin - chất tiền thân chung của ACTH, -lipotropin và -endorphin, dẫn tới giảm lượng ACTH, do đó làm teo vỏ thượng thận.
3. Các tác dụng chính được dùng trong điều trị
Như vậy, có 3 loại tác dụng chính của glucocorticoid được áp dụng trong
điều trị là chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch. Tuy nhiên, các tác
dụng này chỉ đạt được khi nồng độ thuốc ở trong máu cao hơn nồng độ sinh lý. Đó
là nguyên nhân dễ dẫn đến các tai biến trong điều trị. Thực tế, cơ chế của các
glucocorticoid rất phức tạp vì chúng có nhiều tác dụng lên một tế bào đích,
trong khi có nhiều tế bào đích chịu tác dụng đồng thời.
3.1. Tác dụng chống viêm
Glucocorticoid tác dụng trên nhiều giai đoạn khác nhau của quá trình viêm,
không phụ thuộc vào nguyên nhân gây viêm. Cơ chế chống viêm của các corticoid
tổng hợp như sau:
3.1.1. Cố định trên các thụ thể đặc hiệu trong tế
bào
Do có đặc tính hoà tan, các corticoid dễ dàng
qua được màng của tương bào. Tới bào tương, nó được cố định trên thụ thể đặc
hiệu sau khi đã tách ra từ một protein được gọi là HSP 90 (Heat Shock Protein)
mà nó đã liên kết tại đó. Như vây, sự tạo thành phức hợp corticoid- thụ thể đặc
hiệu diễn ra sau khi sự di chuyển của nó vào trong nhân. Đến lượt mình, phức
hợp này cố định trên các vị trí chính xác của ADN nhân và dẫn đến, hoặc là
tăng, hoặc giảm hoạt tính của gen lân cận. Trong số các protein được tổng hợp
dưới tác dụng của sự điều hoà này, một số có tác dụng chống viêm của
glucocorticoid vì chúng được mã hóa các thác
phản ứng sinh học nhằm sản xuất ra các trung gian viêm.
3.1.2. Tổng hợp lipocortin
Các lipocortin (macrocortin, lipomodulin, renocortin) là các protein tồn
tại ở trạng thái bình thường trong
đa số tế bào. Corticoid hoạt hóa sự tổng hợp và giải phóng các chất này và có
hiệu quả chống viêm: Nhờ hoạt tính kháng phospholipase A2, các lipocortin có
thể ức chế tạo acid arachidonic, dẫn đến giảm tổng hợp prostaglandin và
leucotrien, do đó làm ngừng quá trình viêm.
3.1.3. Ức chế
phospholipase A2
Corticoid ức chế mạnh mẽ sự sản xuất các chất trung
gian của quá trình viêm bằng cách ngăn chặn, có thể là không đặc hiệu, hoạt
động của phospholipase A2. (Xem sơ đồ ở bài thuốc
chống viêm không steroid).
3.1.4. Hoạt tính
chống viêm tổ chức
Các corticoid phản ứng mạnh và nhanh ngay từ giai đoạn khởi phát của quá
trình viêm ở tổ chức. Thuốc ức chế sự giãn mạch và tăng tính thấm mao mạch ở
tại vùng tổn thương; ức chế mạnh sự di chuyển bạch cầu làm giảm hoạt động thực
bào của đại thực bào, của bạch cầu đa nhân, giảm sản xuất các cytikin; ổn định màng tiêu thể của bạch cầu đa nhân và đại thực
bào, do đó ức chế giải phóng các enzym tiêu protein, các ion superoxyd (các gốc
tự do), làm giảm hoạt tính của các yếu tố hóa hướng động, các chất hoạt hóa của
plasminogen, collagenase, elastase...
Thuốc tác dụng lên sự tăng sinh của
nguyên bào sơ, do đó tác dụng lên sự tổng hợp các sợi collagen và
mucopolysaccharid. Do vậy, chúng có ích lợi đặc biệt trong quá trình tăng sinh
mạn tính và xơ hóa.
3.2. Tác dụng khác của corticoid
Các corticoid thường được sử dụng để điều trị chủ yếu nhờ tác dụng chống
viêm, song trên thực tế, chúng còn có tác dụng chống dị ứng và ức chế miễn
dịch.
3.2.1.Tác dụng
chống dị ứng
Các phản ứng dị ứng xảy ra do sự gắn của các IgE hoạt hóa trên các receptor
đặc hiệu ở dưỡng bào (mastocyte) và bạch cầu kiềm tính dưới tác dụng của dị
nguyên. Sự gắn các IgE này hoạt hóa phospholipase C, chất này tách
Phosphatidyl-inositol diphosphat ở màng tế bào thành diacyl-glycerol và
inositoltriphosphat. Hai chất này đóng vai trò "người truyền tin thứ
hai", làm các hạt ở bào tương của tế bào giải phóng các chấảptung gian hóa
học của phản ứng dị ứng: histamin, serotonin...
Bằng cách ức chế Phospholipase C, các
glucocorticoid đã phong tỏa giải phóng trung gian hóa học của phản ứng dị ứng.
Như vậy, IgE gắn trên dưỡng bào nhưng không hoạt hóa được những tế bào đó. Do
đó glucocorticoid là những chất chống dị ứng mạnh.
3.2.2. Tác dụng ức
chế miễn dịch
Glucocorticoid tác dụng chủ yếu trên miễn dịch tế bào, ít ảnh hưởng đến
miễn dịch thể dịch, thông qua cơ chế:
- Ức chế tăng sinh các tế bào lympho T do làm giảm sản xuất interleukin 1 (từ
đại thực bào) và interleukin 2 (từ T4)
- Giảm hoạt tính gây độc tế bào của các lymphoT (T8)
và các tế bào NK (natural killer: tế bào diệt tự nhiên) do ức chế sản xuất
interleukin 2 và interferon .
- Ức chế sản xuất TNF và cả interferon, glucocorticoid làm suy giảm hoạt tính
diệt khuẩn, gây độc tế bào và nhận dạng kháng nguyên của đại thực bào.
Một số tác dụng này cũng đồng thời là tác dụng chống viêm. Tác dụng ức chế
miễn dịch thể hiện khi dùng liều cao (1-2 mg/kg/ngày prednisolon hoặc các chế
phẩm tương đương). Do ức chế sự tăng sinh, glucocorticoid có tác dụng tốt trong
điều trị bệnh bạch cầu lympho cấp, bệnh Hodgkin.
4. Dược động học
Dược động học phụ thuộc vào sự hấp thụ, phân
phối, chuyển đổi sinh học và sự thải trừ của thuốc.
4.1. Hấp thu
Glucocorticoid được hấp thu qua các đường: uống, tiêm bắp, tĩnh mạch, hoặc
thấm qua da. Liều duy nhất 10 mg prednison đường uống được hấp thu hơn 70% ở ruột.
Sự hấp thu các corticoid đường tiêm phụ thuộc vào từng chế phẩm: thêm một nhóm
ở C21 làm tăng tính tan trong nước và tính hấp thu (hydrocortison
hemisuccinat), trong khi triamcinolon acetat được hấp thu rất chậm (nhiều
tuần).
4.2. Phân phối
Thuốc được phân phối toàn thể. Tuy nhiên mức độ phân phối tuỳ theo đường
dùng và độ hoà tan của sản phẩm. Trong trường hợp tiêm khớp thì chỉ có 5-10%
thuốc bị khuyếch tán.
4.3. Chuyển dạng sinh học
Đa số các glucocorticoid hoạt động mà không chuyển dạng. Tuy nhiên prednison
và cortison cần thêm một 11-OH ở gan để chuyển thành prednisolon và cortisol để
có hoạt tính.
4.4. Thải trừ
Các glucocorticoid tổng hợp chủ yếu được thải trừ bằng đường thận.
Bảng tóm tắt đặc điểm của một số glucocorticoid
Thuốc
|
T bán huỷ sinh
học (giờ)
|
Hiệu lực
kháng viêm |
Hiệu lực
giữ Na+ |
Ái lực với receptor glucocorticoid
|
Liều dùng (mg)
|
Thời gian tác
dụng ngắn (8 – 12 giờ)
|
|||||
Cortisol
Cortison
Fluorocortison
|
8 – 12
8 – 12
|
1
0,8
10
|
1
0,8
125
|
100
1
-
|
20
25
|
Thời gian tác
dụng trung bình (12 – 36 giờ)
|
|||||
Prednison
Prednisolon
Methyl
prednisolon
Triamcinolon
|
12 – 36
12 – 36
12 – 36
12 – 36
|
4
4
5
5
|
0,8
0,8
0,5
0
|
5
220
1190
190
|
5
5
4
4
|
Thời gian tác
dụng dài (36 – 72 giờ)
|
|||||
Betamethason
Dexamethason
|
36 – 72
36 – 72
|
25
25
|
0
0
|
740
540
|
0,75
0,75
|
5. Chỉ định trong các bệnh khớp
-
Đợt tiến triển của bệnh khớp
-
Điều trị triệu chứng trong khi chờ thuốc
chống thấp khớp tác dụng chậm -DMARD's
có hiệu quả.
-
Đã phụ thuộc corticoid.
5.1. Đường toàn thân
Các chỉ định chính
-
Các bệnh hệ thống (lupus ban đỏ hệ thống, xơ
cứng bì…), đặc biệt khi có biểu hiện nội tạng, viêm khớp dạng thấp giai đoạn
tiến triển, thấp khớp cấp có tổn thương tim…
-
Bệnh Horton và giả viêm đa khớp gốc chi, viêm
mạch.
- Các trường hợp bắt buộc phải dùng thuốc chống viêm
mà thuốc chống viêm không steroid lại có chống chỉ định: người già có loét dạ
dày, phụ nữ có thai...
- Các chỉ định đặc biệt dùng corticoid liều thấp trong thời gian ngắn
+ Viêm quanh khớp vai vôi hóa thể tăng đau
+ Đau thần kinh tọa, viêm cột sống dính khớp... (khi các biện pháp điều trị
nội khoa khác thất bại).
5.2. Đường tại chỗ
-
Viêm khớp mạn tính không do nhiễm khuẩn.
-
Tràn dịch khớp gối không do nhiễm khuẩn, kén màng hoạt dịch (kén
khoeo chân hoặc kén ở các vị trí khác).
-
Viêm màng hoạt dịch thể lông nốt và sắc tố.
- Một số trường hợp thoái hóa khớp (đặc biệt là khớp gối,
khớp liên mấu sau…).
- Viêm quanh khớp vai, viêm gân.
6. Chống chỉ định và thận trọng
6.1. Chống chỉ định
- Loét dạ dày tá tràng tiến triển
- Tiểu đường.
- Tăng huyết áp.
- Bệnh nhiễm khuẩn đang tiến triển: lao, nhiễm khuẩn,
virus, ký sinh trùng.
-
Đục thủy tinh thể.
6.2. Thận trọng với các cơ địa đặc biệt
-
Phụ nữ có thai và trẻ em: cân nhắc giữa lợi và hại. Lưu ý là liều
từ 0,5mg/kg/24 là đã ảnh hưởng đến sự phát triển của trẻ.
-
Người có tuổi: lưu ý các chống chỉ định tương đối (rối loạn chuyển
hóa đường, cao huyết áp...).
7. Cách thức sử dụng
7.1. Nguyên tắc dùng thuốc
-
Dùng thuốc khi có chẩn đoán chính xác.
-
Chỉ dùng trong thời gian cần thiết, giảm liều ngay khi có thể.
-
Phòng ngừa biến chứng và theo dõi thường xuyên các biến chứng.
7.2. Các đường dùng
-
Đường uống
Sử dụng các dạng thuốc viên như
cortison (25 mg), prednison (5 mg), prednisolon (5 mg), methylprednisolon (4
mg), triamcinolon (4 mg), betamethason (0,75 mg).
- Đường tại chỗ (tiêm nội khớp hoặc cạnh khớp, tiêm
ngoài màng cứng, tiêm nội ống sống ).
Đây là đường dùng khá hiệu quả, song có nhiều tai biến
nghiêm trọng (nhiễm khuẩn, đứt gân...). Do vậy, phải được bác sĩ chuyên khoa
chỉ định và phải tuân thủ nguyên tắc vô khuẩn chặt chẽ.
- Đường tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch
Các đường này hiện nay hầu như không được sử dụng trong thấp khớp học vì
các tác dụng tại chỗ khá nghiêm trọng (teo cơ, nguy cơ nhiễm khuẩn).
- Phác đồ điều trị đặc biệt (Bolus hoặc flash- Pulse therapy).
- Chỉ định trong trường hợp đặc biệt (đợt tiến triển của lupus ban đỏ hệ
thống) trong điều kiện theo dõi bệnh nhân nghiêm ngặt.
- Truyền tĩnh mạch 750 mg-1.000.000 mg
methyl-prednisolon pha trong 250-500 ml dung dịch muối hoặc glucose đẳng trương
trong 2 -3 giờ, dùng một liều duy nhất hoặc một lần/ngày trong 3-5 ngày liên
tiếp, tuỳ mức độ nặng nhẹ của bệnh.
- Hiện thường dùng mini bolus: truyền tĩnh mạch 80- 125mg methyl-prednisolon
pha trong 250 ml dung dịch sinh lý trong 3-5 ngày liên tiếp
Sau liều này, tiếp tục duy trì bằng đường uống với liều tương đương với
prednisolon 1,5-2 mg/kg/24 h.
7.3. Liều dùng (tính theo prednisolon)
-
Liều thấp: 5-10 mg/24h, trung bình: 20-30 mg/24 h, liều cao:
60-120 mg/24 h (1-2 mg/kg/24 h).
-
Đối với các bệnh thấp khớp, thường cho liều 0,5 mg/kg/24 h, sau đó
giảm liều 10% mỗi tuần. Từ liều 15 mg trở đi, giảm 1 mg/tuần. Khi cần dùng kéo
dài, không nên vượt quá 5-10 mg/24 h.
7.4. Chế độ điều trị bổ sung
Chế độ này phải được thực hiện khi liều prednisolon mỗi ngày vượt
quá
10 mg, và càng phải được thực hiện nghiêm ngặt khi liều càng cao.
10 mg, và càng phải được thực hiện nghiêm ngặt khi liều càng cao.
- Kali: thêm 1-2 gam kali chlorure hoặc 2-4 viên kaleorid
600 mg mỗi ngày
- Vitamin D và 1 gam calci mỗi ngày.
- Hạn chế tác dụng phụ trên dạ dày- tá tràng:
nên dùng nhóm ức chế bơm proton (omeprasol...).
-
Các thuốc an thần trong trường hợp mất ngủ
7.5. Chế độ ăn
Nên
chỉ định chế độ ăn nhạt. Liều càng cao, thực hiện ăn nhạt càng nghiêm ngặt.
Ngoài ra, nên hạn chế đường hấp thu nhanh (đường, bánh ngọt).
8. Các tác dụng phụ của corticoid
- Tiêu hóa: đau thượng vị, loét, chảy máu, thủng dạ
dày tá tràng, viêm tụy.
- Mắt: đục thuỷ tinh thể sau dưới bao, tăng nhãn áp.
- Da: trứng
cá, teo da, ban và tụ máu, đỏ mặt, chậm liền sẹo, vết rạn da.
- Nội tiết: hội
chứng Cuhsing (béo mặt và thân), chậm phát triển ở trẻ em.
- Chuyển hóa: tăng đường máu, tiểu đường và các biến
chứng (nhiễm toan ceton, hôn mê tăng áp lực thẩm thấu...), giữ nước, mất kali.
Đặc biệt các rối loạn chuyển hóa đường rất dễ xuất hiện ở người lớn tuổi khi
dùng corticoid.
- Tim mạch: tăng huyết áp, suy tim mất bù.
- Thần kinh- tâm thần: kích thích hoặc trầm cảm.
- Nhiễm trùng và giảm miễn dịch: tăng nguy cơ nhiễm
trùng, khởi phát nhiễm trùng tiềm tàng.
- Cơ quan vận động: loãng xương, hoại tử đầu xương, bệnh lý về cơ (yếu cơ, nhược cơ).
- Tai biến do dùng thuốc: cơn suy thượng thận cấp, tái
phát đợt tiến triển của bệnh khớp do dùng thuốc không đúng cách.
9. Theo dõi một bệnh nhân được điều trị corticoid
Theo dõi nhằm mục đích đánh giá hiệu quả điều trị, điều
chỉnh liều thuốc theo kết quả đạt được phát hiện các biến chứng và điều trị các
biến chứng.
- Về lâm sàng : theo dõi đường cong biểu đồ cân nặng và khám mắt mỗi
tháng. Hàng ngày kiểm tra huyết áp, đường cong nhiệt độ, các triệu chứng về dạ dày- tá tràng, tình trạng nhiễm khuẩn...
- Về xét nghiệm: kiểm tra định kỳ mỗi tháng điện giải đồ (đặc biệt là kali
máu), đường máu khi đói, chức năng gan, thận, công thức máu...
Nguồn: Chiaseykhoa.com
Tổng hợp từ nguồn bài giảng lớp CKI, Cao học Nội theo học tại Bệnh viện Bạch Mai - Hà Nội
